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近年来,从植物中提取的天然产物及其生物活性物质因其对多种神经退行性疾病(NDs)的治疗潜力而被广泛研究,包括阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病(HD)和帕金森病(PD)。这些疾病的特点是进行性功能障碍和神经元结构和功能的丧失。尽管我们对NDs的理解取得了一些突破,但在设计有效的治疗策略方面进展甚微。在NDs的预防和治疗中,天然产物的使用潜力巨大,但是在其使用方面也出现了许多临床问题,主要是因为缺乏科学证据证明其作为药物的有效性和安全性。由于神经退行性变与许多病理过程有关,因此应采用针对多种作用机制的神经保护方法,包括防止细胞死亡和恢复受损神经元的功能。天然产物已成为治疗AD和PD的潜在的神经保护剂。本文简要介绍部分天然产物及其生物活性物质的治疗潜力,这些天然产物及其生物活性物质对神经干细胞病的变性在病理学上具有神经保护作用。

神经元损伤和死亡的机制从器官水平到分子水平已经研究了许多年。脑组织中的神经递质积累,尤其是谷氨酸,通常会导致一定程度的脑损伤,从而过度刺激神经并导致神经元死亡。根据世界卫生组织的数据,全世界有5000多万人患有痴呆症,其中AD占该人群的70-80%。到目前为止,AD的发病机制尚未完全阐明。近年来,天然产物作为治疗AD和其他NDs的替代药物或综合治疗药物受到越来越多的关注。不同的生物过程,包括氧化应激、神经炎症和线粒体功能障碍,参与了NDs的发展和发病机制。氧化应激是由活性氧(ROS)形成的抗氧化防御能力的缺乏引起的,导致细胞损伤、DNA修复系统损伤和线粒体功能障碍。氧化应激还会加剧Aβ的生成和聚集,并促进tau蛋白磷酸化,从而导致AD的恶性循环。神经炎症途径包括与神经退行性变有关的中枢神经系统的固有免疫系统和适应性免疫系统。先天免疫反应的主要成分是中枢神经系统中的小胶质细胞。小胶质细胞对神经系统的病理变化最先应答,发生形态学变化,激活的小胶质细胞分泌多种炎症介质,包括细胞因子、趋化因子和细胞毒性分子。这些炎症介质允许星形胶质细胞对继发性炎症或生长因子修复反应的修复和存活做出反应。线粒体是氧化磷酸化的场所,有助于维持较低的胞浆Ca2+浓度。过度的吸收Ca2+和ROS积累导致线粒体膜功能下降和线粒体孔的开放。脑内线粒体缺陷似乎仅限于黑质。这些线粒体功能异常发生在神经元死亡之前的早期。在非caspase依赖的过程中,凋亡因子转入到细胞核,导致DNA片段化或染色质浓缩。由于神经退行性变与多因素病理机制有关,因此多种作用机制在ND的预防和治疗中是很有前景的策略。

不同的生物学过程,包括氧化应激、神经炎症和线粒体功能障碍,都参与了 NDs 的发展和发病机制。

近几十年来,大量研究证实了天然产物及其生物活性物质对神经退行性疾病的作用。天然产物已成为潜在的治疗NDs神经保护剂。本文汇总了部分天然产物治疗ND显示出的神经保护活性。

多种天然产物对抗 ND 的治疗效果

木犀草素是一种结晶黄色黄酮类化合物,常见于苔藓植物、蕨类植物、松植物和木兰植物科。木犀草素的食物来源是胡萝卜、洋葱、芹菜、橄榄油、薄荷、百里香和牛至。木犀草素分子具有一系列药理特性,包括抗氧化、抗炎、抗微生物、抗癌和神经保护特性。这些不同的药理和抗氧化作用与其清除氧和氮的能力相结合。研究表明,木犀草素通过其抗氧化活性以及 tau 磷酸酶/激酶系统的调节机制,有效地减弱了锌诱导的 tau 过度磷酸化。同时,细胞内 ROS 产生的减少增加了 SOD 活性,线粒体膜通透性的恢复抑制了基于caspase的细胞凋亡,淀粉样前体蛋白 (APP) 表达下调并减少 Aβ 的分泌。此外,木犀草素增强了核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 途径并诱导神经元细胞胞外信号调节激酶 (ERK1/2) 的激活。10–20 μM的木犀草素即可增加神经元存活率,其作用比维生素E效果更好。

槲皮素又名栎精,槲皮黄素,属黄酮类化合物,多以甙的形式存在。槲皮素被认为是多种食品中的类黄酮,例如刺山柑、苹果、西红柿、意大利面、绿茶以及黑葡萄酒和红葡萄酒。槲皮素是一种有效的草本抗氧化剂,是食用植物中最常见的黄酮类化合物之一。槲皮素可以通过激活AMPK,从而使斑块负荷和线粒体功能障碍降低进而保护神经细胞。对老年三转基因AD 模型(3xTg-AD)小鼠进行给药,显示槲皮素能减少海马和杏仁核的细胞外Aβ、灰褐色病变等,提高了小鼠的学习记忆能力,改善AD 症状。二氢槲皮素,也称为紫杉叶素,是一种常见于洋葱中的黄酮类化合物。用紫杉叶素治疗可防止野生型小鼠海马中由寡聚 Aβ 引起的空间记忆缺陷。在紫杉叶素治疗的脑淀粉样血管病小鼠血液中,检测到更高水平的Aβ,表明 Aβ 从大脑到血液的清除变得更容易。

白藜芦醇属于一类多酚二苯乙烯化合物。白藜芦醇是葡萄、坚果和其他水果中最重要的红酒类黄酮之一。研究报告了白藜芦醇的心血管保护作用、抗癌、抗病毒、降血糖等作用。白藜芦醇(10 和 20 mg/kg)主要通过增强谷胱甘肽 (GSH)来清除ROS 。白藜芦醇(50 μM) 与 Aβ 的结合很强,但它与单体Aβ1-40 的结合比与其原纤维形式的结合更牢固。通过诱导非淀粉样蛋白 APP 裂解,白藜芦醇减少Aβ,增加Aβ的清除率。白藜芦醇(100 和 200 μM)还可以抑制C反应蛋白和ERK1/2丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)。白藜芦醇 (2.5–40 mg/mL) 通过减少星形胶质细胞的炎症因子,如一氧化氮、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素 (IL)-1β 和 IL-6 来抑制对脂多糖的炎症反应。

芹菜素属于类黄酮类黄酮的一个亚组。芹菜素具有抗炎、抗氧化和抗癌特性。芹菜素是一种高度可溶且可渗透肠道的黄酮类化合物。肠道内不同的转运过程都能很好地吸收芹菜素,十二指肠是最主要的吸收部位。它还具有细胞生长、抗癌和酶抑制剂的作用,以及抗炎和自由基清除作用。此外,在双转基因AD小鼠模型(APP/PS1)中,对芹菜素神经保护潜力的回顾研究表明,芹菜素可以改善AD相关的记忆障碍,减少Aβ 斑块,并抑制氧化应激。

染料木素是众多豆制品中最广为人知的异黄酮之一,并因其抗氧化、抗炎和促凋亡特性而受到研究。大豆异黄酮可预防多种慢性疾病,包括动脉粥样硬化、绝经后雌激素缺乏症和基于激素的乳腺癌或前列腺癌。研究发现了染料木素的神经保护活性。染料木素(100 μM) 可有效对抗从新生 Wistar 大鼠获得的原代神经元细胞中由 Aβ31-35 肽诱导的毒性。染料木素是一种能够穿过 (血脑屏障)BBB 的植物雌激素,含有对抗紫外线和化学损伤的抗氧化剂。在培养的海马神经元中,染料木素对 Aβ25-35 诱导的细胞凋亡具有神经保护作用。与对照相比,暴露于老化的 Aβ25-35 24 小时,海马神经元DCF荧光强度加倍。染料木素对氧化应激增加引起的神经元变性具有预防作用。此外,染料木素可以穿过 BBB,并且在临床试验中已证明染料木素在高达150 mg/kg/天的浓度下长期使用(超过1年)是安全的。

柑橘类水果、柠檬、甜橙和葡萄中富含的黄烷酮糖苷也称为橙皮苷。橙皮苷给药16周有助于提高APP/PS1转基因小鼠模型的认知指数,从而提高学习和记忆功能。它通过降低丙二醛和过氧化氢水平,恢复GSH消耗和总抗氧化能力(T-AOC),纠正由Aβ引起的线粒体障碍。通过抑制这种GSK-3β的恢复,橙皮苷改善了认知缺陷,并显示出线粒体神经保护作用,这是橙皮苷降低Aβ1-40水平的潜在机制。橙皮苷还可抑制由氯化铝(AlCl3)诱导的AD引起的学习和记忆障碍,起到乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用。在大鼠海马和大脑皮层中,橙皮苷通过NF-κB依赖途径减弱APP表达,并抑制Aβ1-40和β-及γ-分泌酶水平。此外,据报道,橙皮苷在口服剂量为50和100 mg/kg时,对许多神经系统疾病(如脑缺血、HD和PD)具有神经保护作用。柑橘类黄酮中的橙皮苷具有神经保护作用,并可通过BBB。

钩藤是茜草科的一种草本植物,在中药中使用较多。钩藤提取物由生物碱、莱茵草碱、粗毛碱、粗毛碱、棒状红色素、棒状红色素和二氢棒状红色素组成。生物碱中最广泛研究和命名的神经保护成分是钩藤碱和异钩藤碱。钩藤的神经保护作用已在实验性PD模型中得到报道。钩藤减少了神经元细胞死亡和ROS的产生,在caspase-3和6-羟基多巴胺(6-OHDA)细胞毒性的情况下恢复了PC12细胞中的GSH水平,并减少了6-OHDA诱导的黑质多巴胺能大鼠的神经元损失。

在MPP+诱导的SH-SY5Y和MPTP小鼠细胞模型中,已发现钩藤可提高细胞活力,使黑质和纹状体多巴胺能神经元的减少得以改善,并抑制热休克蛋白90和自噬。这些结果表明钩藤通过多种神经防御机制对损伤表现出神经保护活性,这可能归因于钩藤中活性化合物的联合作用。这些抗氧化化合物通过炎症介导和抗凋亡作用抑制抗炎作用,并防止caspse的激活,减少ROS的生成,改善抗氧化保护机制。钩藤碱是在某些钩藤属植物(茜草科)中发现的生物碱。最近的研究表明,异钩藤碱很容易通过血脑屏障,表明异钩藤碱可能是一种用于治疗NDs的抗炎物质。

蓝藻是一种原核、光合、自我生产的物种,与细菌密切相关,通常被称为蓝绿藻。研究人员一直非常关注其潜在的药理学特性。钝顶螺旋藻是一种多细胞浮游嗜碱蓝藻。因其适当的营养成分而被广泛研究和认可。钝顶螺旋藻具有抗炎和抗氧化特性,有助于抵御6-OHDA引起的PD。有证据表明,螺旋藻多糖对多巴胺能神经元具有抗氧化作用,而不是抑制单胺氧化酶B。螺旋藻提取物通过抑制Aβ的积累改善了认知障碍。螺旋藻提取物对东莨菪碱引起的小鼠记忆损伤具有保护作用。这些结果表明,螺旋藻通过抗氧化活性发挥其神经保护作用。口服c-藻蓝蛋白(螺旋藻的一种成分)对海马有影响,因为它能穿过BBB。这些研究共同表明,针对神经退行性变的细胞保护活性通过不同的作用机制得到证明,主要机制是通过抗氧化作用。

天然产物和分离的天然化合物面临着一些挑战和不利因素,这些挑战和不利因素可能会影响其治疗效果,包括生物利用度差、水溶性降低、物理和化学性质不稳定性、快速代谢和通过BBB的能力。许多天然产物,包括白藜芦醇和姜黄素,由于降解或转化为非活性衍生物,已被报道具有较低的生物利用度和较差的稳定性,导致它们的功效降低。此外,BBB阻止天然产物进入大脑,从而阻止它们到达其作用部位,限制了它们在脑组织中的分布,导致生物利用度低。纳米技术和纳米载体有助于提高天然产物及其分离化合物的治疗反应和有效性。纳米颗粒可用于给药系统,以提高天然产物及其化合物的生物利用度。天然产物及其生物活性化合物穿过BBB的能力发挥其神经保护活性至关重要。对待这一问题关键是开发新的方法和技术,如纳米技术,用于输送天然化合物和药物,以增强天然产物和生物活性化合物在神经退行性疾病预防和治疗领域中的作用,从而促进神经保护物进入大脑。 

参 考 文 献

1.Srivastava P., Yadav R.S. The Benefits of Natural Products for Neurodegenerative Diseases. Springer; Cham, Switzerland: 2016. Efficacy of natural compounds in neurodegenerative disorders; pp. 107–123.

2. Bui T.T., Nguyen T.H. Natural product for the treatment of alzheimer’s disease. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 2017;28:413–423.

3. Rahman MH, Bajgai J, Fadriquela A, et al. Therapeutic Potential of Natural Products in Treating Neurodegenerative Disorders and Their Future Prospects and Challenges. Molecules. 2021;26(17):5327. Published 2021 Sep 2. doi:10.3390/molecules26175327.

4.  Di Paolo M., Papi L., Gori F., Turillazzi E. Natural products in neurodegenerative diseases: A great promise but an ethical challenge. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:5170.

文案 | 灵犀  审核 | 李迪迪 刘泽鹏