“食”刻守“胃”|一线+辅助，纳武利尤单抗全面领航上消化道肿瘤免疫时代

阔别近十载，2021年胃癌治疗终于迎来变革——8月底，纳武利尤单抗联合化疗获批用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌患者，成为中国首个且目前唯一获批用于晚期胃癌一线治疗的免疫组合疗法，且不受PD-L1表达水平限制。在全人群范围中，这是化疗时代后胃癌一线治疗唯一的突破。

同样在经历治疗变革的还有食管癌领域，CheckMate -649/648/577三项研究联合可谓“包圆”了食管领域鳞癌与腺癌的前线治疗，未来食管癌一线与辅助治疗不仅有望获得更佳生存，还具备更多手段。

纳武利尤单抗一线治疗胃癌适应证的获批对中国胃癌治疗具有怎样的意义?荣获2021CSCO优秀论文奖的CheckMate -649研究有何特色?胃癌之外，中国高发的上消化道癌症有哪些最新研究进展?恰逢ESMO与CSCO年会刚过，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师张小田教授受邀就上消化道领域CheckMate系列研究最新数据进行深入阐述。

十年瓶颈，纳武利尤单抗终破局

相比其他癌种创新治疗的不断突破，晚期胃癌可谓鲜有进展。“胃癌的异质性很强，临床研究很难在全人群中做出生存期延长的结果。如果筛查出来相对有限人群，理论上获益的可能性更大，但这会导致人群入组时间更长，研究设计更有挑战性。”张小田教授解释了胃癌一线治疗常年来未取得突破的原因。

可喜的是，历经重重考验，免疫治疗的成功接连打破了晚期胃癌治疗“后线缺药”与“一线瓶颈”双重困境，为患者带来了长期生存甚至治愈的希望。

“纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗全人群获批适应证，无论对于医生、患者还是监管部门而言，都是一个极具进步意义的挑战。”张小田教授指出，一方面，适应症覆盖了全部一线治疗的晚期胃癌人群，真实世界中全人群的应用是否都能实现临床试验中PD-L1CPS≥5患者更为显著的生存获益，是值得关注跟进的问题;另一方面，免疫治疗时代刷新了医生对于肿瘤治疗的认识，视角从单个癌症靶点、到肿瘤细胞表面与淋巴细胞表面，再到对患者营养状况、免疫状况、免疫功能等整体情况。通过这样的转变，医生也能逐步学习，更深刻地理解免疫肿瘤治疗的特点。

更重要的意义在于，免疫组合疗法为晚期胃癌一线治疗提供了非常有利的武器。在如今适应症获批之后，未来才有可能纳入医保，受益更多患者。

解决亟需，中国亚组获益更显优势

“此次免疫联合化疗用于晚期胃癌一线全人群适应证在国内的获批，立足于中国实践。与美国FDA的批准相对比，让人更有信心的是中国亚组数据的确比全球数据更好，无论是全人群，还是CPS≥1或是CPS≥5。”张小田教授如是评价。

着眼获批所基于的CheckMate-649研究的实验组(纳武利尤单抗联合化疗组)结果：

全球所有随机人群中位OS和PFS分别为13.8和7.7个月^[1]。

中国亚组所有随机人群数据显示，中位OS为14.3个月，死亡风险降低约39%，中位PFS则为8.3个月，复发与死亡风险降低约43%[2];其中PD-L1 CPS≥5患者的OS与PFS更可达15.5与8.5个月。

中国亚组中，纳武利尤单抗联合化疗组的客观缓解率(ORR)达到59%^[2]，相比传统化疗时代35%-45%的ORR提高将近20个百分点;同时缓解持续时间(DoR)达12个月以上。“这表明晚期胃癌患者通过一线免疫治疗能大概率获得肿瘤退缩，而且可以获得很长时间的疾病控制，同时在这一段时间内患者的生活质量也很好。”张小田教授补充分析。

安全性层面，CheckMate-649研究未观察到新的安全性信号，且PD-L1CPS≥5部分患者的治疗相关不良事件(TRAEs)发生率与全部患者相似。对于中国患者而言更为重要的信息在于，在中国亚组所有接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者中，无人因治疗相关不良反应而死亡。

精巧设计，总生存期获益全面覆盖

CheckMate-649研究采用了巧妙的设计。研究中全人群OS虽然作为次要研究终点，但在研究初始时也被分配了α值，这样每个终点实现的差异都具有统计学意义。得益于此，这一免疫疗法组合在美国和中国获批的一线治疗适应症最终都覆盖了全部晚期胃癌患者。

“中国和美国可以批准全人群适应证的基本前提是一致的：全人群OS获益并不是在主要研究终点分配了全部α值后观察到的伴随事件，这是统计学原理中的合理性要求。“但张小田教授分析认为：“给予全人群适应症，美国和中国的考量可能还有所不同，表现更好的中国亚组数据应该也是中国监管部门考虑的重点。”

“因为中国胃癌的发病特点是发现晚、分期晚、确诊的时候肿瘤负荷较大，体力状况相对差，这类患者需要尽快降低肿瘤负荷。从该角度而言，针对整个中国临床实践情况，在全人群中推荐这样一个疗效比较强的治疗，确实有其道理。”

多重突破，惠及上消化道更多治疗

除了胃癌，近年来以纳武利尤单抗为基础的疗法也连续在中国高发的食管癌研究中取得突破。如CheckMate-648研究显示，纳武利尤单抗+化疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线治疗晚期食管鳞癌，对比标准化疗均可取得显著OS获益，且无论患者PD-L1表达水平(具体研究数据可参考2021年ASCO年会报告LBA研究CheckMate-648)。“中国的食管癌跟全球食管癌差别较大，以鳞癌居多，而CheckMate -648研究主要纳入食管鳞癌患者，这对中国的食管鳞癌治疗是非常重要的参考依据。”张小田教授表示。

基于CheckMate -649与CheckMate -648研究结果，纳武利尤单抗成为首个且目前唯一被证实一线治疗各种组织学分型(鳞癌、腺癌)与肿瘤部位(胃、食管、胃食管链接部)的上消化道肿瘤，均具有显著OS获益的PD-1/PD-L1抑制剂。

此外，CheckMate-577研究为食管癌患者的术后辅助治疗提供了新思路。研究显示，纳武利尤单抗辅助治疗经新辅助同步放化疗和手术切除的食管癌及胃食管连接部癌，对比安慰剂可使患者无病生存期(DFS)翻倍。基于CheckMate-577的结果，2021年5月，纳武利尤单抗已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，成为全球首个用于食管癌辅助治疗的免疫疗法。

从晚期后线到晚期一线，再到围手术期辅助治疗，随着更多研究数据的积累，以纳武利尤单抗为基础的免疫疗法将惠及更多上消化道肿瘤患者。

为了帮助患者进一步减轻压力，从8月25日项目入组申请启动日起的三个月内，前1000名首次购买O药的新确诊晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌一线治疗患者(确诊时间须在2021年8月1日之后)，可申请“胃来在沃”欧狄沃晚期胃癌一线治疗患者福利项目，前1000名成功入组患者将获得一次性2000元专属福利券的补助。

具体方式可以关注公众号“药康付”，点击底部左侧菜单栏-“药康付首页”-“专属福利”进入“胃来在沃”项目主页了解。

参考资料

[1]JanjigianYY,ShitaraK,MoehlerM, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophagealjunction, andoesophagealadenocarcinoma (CheckMate649): arandomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2021, 398(10294): 27-40.

[2]Shen, L. et. al. 2021, First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis, AACR 2021, presentation number CT184, April 2021.